揭秘！瑞德西韋（Remdesivir）研發(fā)企業(yè)的專利布局戰(zhàn)略

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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：劉化冰 知了網(wǎng)知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)

原標(biāo)題：手性化合物瑞德西韋（Remdesivir）研發(fā)企業(yè)的專利布局戰(zhàn)略

在當(dāng)下諸多瑞德西韋的消息當(dāng)中，除了人們對其療效和安全性問題的關(guān)注之外，許多人也十分關(guān)注其專利問題，一時(shí)間便有了很多“故事”和“談資”，甚至有些話題快要把專利“妖魔化”了。本著以研究為主，希望最大程度還原瑞德西韋專利原本面目的目的，筆者這幾天來也嘗試對研發(fā)企業(yè)吉列德公司在該藥物上的全球?qū)＠季譅顩r進(jìn)行了一些解讀分析，希望能夠?qū)υ撍幬锏呐R床實(shí)驗(yàn)、進(jìn)一步研發(fā)和未來的產(chǎn)品競爭等提供一些參考建議。

新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的資訊總是牽動著人們的心弦。這幾天最受關(guān)注的消息之一是被稱為潛在有效藥瑞德西韋（Remdesivir）的各種新聞和“傳聞”。最新消息稱，中日友好醫(yī)院已經(jīng)在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV新型冠狀病毒的臨床研究，試驗(yàn)從2月3日開始，4月27日結(jié)束。同時(shí)看到消息，已使用患者反饋良好，這些無疑給我們當(dāng)前抗擊疫情的嚴(yán)峻形勢帶來了新的希望。

在當(dāng)下諸多瑞德西韋的消息當(dāng)中，除了人們對其療效和安全性問題的關(guān)注之外，許多人也十分關(guān)注其專利問題，一時(shí)間便有了很多“故事”和“談資”，甚至有些話題快要把專利“妖魔化”了。本著以研究為主，希望最大程度還原瑞德西韋專利原本面目的目的，筆者這幾天來也嘗試對研發(fā)企業(yè)吉列德公司在該藥物上的全球?qū)＠季譅顩r進(jìn)行了一些解讀分析，希望能夠?qū)υ撍幬锏呐R床實(shí)驗(yàn)、進(jìn)一步研發(fā)和未來的產(chǎn)品競爭等提供一些參考建議。

01、手性化合物和瑞德西韋概況

要說清楚瑞德西韋，需要先科普幾個有機(jī)化學(xué)概念。我們就從手性化合物說起，手性化合物是指一個化合物和它的鏡像對映體的混合物，它們的分子量、分子結(jié)構(gòu)都完全相同，但左右排列相反。就像你平展開的雙手一樣，兩只手不能完全重合，但卻是左右對稱的。這兩個互為鏡像的對映體，我們將其分別稱之為S型對映體（左旋）和R型對映體（右旋），而包含了這一對對映體的手性化合物，我們一般稱為外消旋體或外消旋混合物。

手性化合物的對映體由于分子組成相同，許多理化性質(zhì)也都是一樣的，但也會有理化性質(zhì)差別很大的情況存在！在生物活性上，對映體常常會表現(xiàn)出截然不同的性質(zhì)，例如上世紀(jì)六十年著名的孕婦藥物反應(yīng)停，最后被臨床發(fā)現(xiàn)對胎兒造成肢體先天性致殘，就是對映體混合物惹的禍。其中一種對映體有較好的治療作用，而另一種對映體則是對人體是完全有害的。因此，在制藥領(lǐng)域中，手性化合物對映體生物活性的研究，以及對映體提純分離甚至合成都具有重要的意義。

再介紹一下瑞德西韋吧！

瑞德西韋

英文名:

Remdesivir

別   名:

GS-5734

CAS登記號:

1809249-37-3

分子式:

C27H35N6O8P

分子量:

602.576

由美國吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences, Inc.,）研發(fā)的核苷類似物，具有抗病毒活性，已發(fā)現(xiàn)在HAE細(xì)胞中，對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細(xì)胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。同時(shí)，瑞德西韋也是一個前面所說的手性化合物！

根據(jù)JMC2017中的文獻(xiàn)記錄（見下圖）

我們看到瑞德西韋是一個具有多個手性中心的化合物，其中磷原子在這個結(jié)構(gòu)中就是一個手性中心。上圖中化合物4a是一個磷原子的S型對映體和R型對映體大致1:1混合的手性化合物混合物，只有當(dāng)磷原子是S型時(shí)的對映體（4b），才是我們所說的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）。

注意，這里面的化合物4，它是吉利德公司在與美國疾病控制與預(yù)防中心和美國陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所合作對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選抗埃博拉病毒化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)的母體化合物。而文中的4a和4b都是這個母體化合物的前藥。此外瑞德西韋的體內(nèi)代謝產(chǎn)物是4的單磷酸酯，也就是真正在體內(nèi)具有抗病毒作用的化合物。

（Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1- f ][triazin-4-amino] Adenine C -Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594）

好了！弄清楚上面這幾個概念后，我們就來看看瑞德西韋準(zhǔn)確的化學(xué)結(jié)構(gòu)究竟是什么樣的。為了本文方便描述，我把本文重點(diǎn)要說的瑞德西韋化合物簡稱為S型，具體化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖：

它的R型對映體我們就簡稱為R型，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是這樣的：

它們的外消旋體混合物呢？我們就簡稱為RS型瑞德西韋，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以表示如下：

乍一看好像這幾個結(jié)構(gòu)沒有差別，其實(shí)關(guān)鍵在磷（P）原子所連接的鍵的方向是不同的，學(xué)過有機(jī)化學(xué)的朋友都懂的！沒學(xué)過的朋友看圖也是能夠區(qū)分出來的！

這幾個結(jié)構(gòu)在瑞德西韋的相關(guān)專利中都會反復(fù)出現(xiàn)！

好了，以上科普基本上差不多，我們就進(jìn)入正題。

02、吉列德公司對瑞德西韋專利的全球申請情況

經(jīng)過我們對多個數(shù)據(jù)庫的檢索與數(shù)據(jù)分析，目前我們一共找到了由吉列德公司申請，與瑞德西韋相關(guān)的擴(kuò)展專利族8個，涉及專利346件。當(dāng)然還有一些吉列德公司之外，其他研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)申請的專利，這里面也有中國企業(yè)所申請的專利（能確定的是武漢病毒所并不是第一家），與本文主題無關(guān)，這里就不納入分析范圍了。吉列德公司的專利情況，我們按照申請時(shí)間順序逐個解讀一下。

專利族一：用于抗病毒治療的1’-取代的CARBA-核苷類似物

專利族二：用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物

專利族三：治療絲狀病毒科病毒感染的方法

專利族四：治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法

專利族五：METHODSFOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS

專利族六：METHODS OF TREATING FELINE CORONAVIRUS INFECTIONS

專利族七：(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的結(jié)晶形式

專利族八：COMPOSITIONS COMPRISING AN RNA POLYMERASE INHIBITOR ANDCYCLODEXTRIN FOR TREATING VIRAL INFECTIONS

03、瑞德西韋專利布局分析

1、瑞德西韋的專利保護(hù)體系

首先，瑞德西韋專利到底有沒有授權(quán)？答案是肯定的，化合物專利已經(jīng)得到了授權(quán)！早先網(wǎng)上的一些報(bào)道是不準(zhǔn)確的。CN103052631B和CN105343098B兩項(xiàng)中國專利已經(jīng)授權(quán)，其中就包含了RS型瑞德西韋化合物。雖然該專利中并沒有提到S型瑞德西韋，但卻提到了消旋體進(jìn)一步分離提純得到對映體采用的是常規(guī)方法，可以推論出，S型瑞德西韋化合物在這件專利中也已經(jīng)得到了保護(hù)。

除了化合物之外，通過上述專利，RS型瑞德西韋已經(jīng)在中國得到了治療副黏病毒科病毒感染的用途專利權(quán)利保護(hù)。

在此后的專利申請中，我們看到被分離開的S型和R型瑞德西韋和RS型外消旋體都被分別公開了出來，并且，都已經(jīng)申請了治療絲狀病毒科病毒、沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒、黃病毒科病毒的用途專利，治療貓冠狀病毒感染的專利則主要是RS型外消旋體，其中一部分已經(jīng)在中國申請并進(jìn)入到了實(shí)質(zhì)審查階段。由此可見，S型瑞德西韋抗病毒活性的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，而R型瑞德西韋，由于在實(shí)施例中較少有實(shí)驗(yàn)提及，并且在后續(xù)專利申請中越來越少見，因此不作為分析的重點(diǎn)。

此外，單獨(dú)的S型瑞德西韋還申請了結(jié)晶形式、新型鹽以及凍干注射劑的專利，這些都是未來要基于S型瑞德西韋進(jìn)行產(chǎn)品化的重要信息。

因此說，化合物、對映異構(gòu)體、用途、結(jié)晶和鹽、劑型，吉列德已經(jīng)在藥物瑞德西韋上構(gòu)建起了一個相對成型的核心技術(shù)保護(hù)體系。而且我們看到，中國是吉列德公司重點(diǎn)選擇的專利布局保護(hù)區(qū)域之一。

2、專利布局策略分析

如前所述，利用近十年的時(shí)間，吉列德公司初步完成了瑞德西韋專利保護(hù)體系的建立，我們不難看出，其整體的專利布局策略在過去十年中是由研發(fā)驅(qū)動來進(jìn)行了。最初的瑞德西韋化合物還不是吉列德公司所篩選出來的重點(diǎn)活性化合物，其早期化合物專利申請中并沒有重點(diǎn)關(guān)注瑞德西韋，甚至沒有給出瑞德西韋的相關(guān)抗病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。但在后來通過不斷的抗病毒活性實(shí)驗(yàn)篩選，才逐步篩選出了S型瑞德西韋具有較好的抗沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒活性等等，這些數(shù)據(jù)都體現(xiàn)在隨后的用途專利中，其中均能夠看到外消旋體和S型瑞德西韋的相關(guān)抗病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及其對比，希望這些能夠?qū)ξ覀兊目蒲杏兴梃b。

瑞德西韋的專利布局進(jìn)入到正式的產(chǎn)品化布局階段是近兩三年的事情，相信在未來時(shí)間里還會進(jìn)一步加強(qiáng)制劑、制備方法等產(chǎn)品化專利布局和相關(guān)外圍專利的布局。

從這個角度來看，我們應(yīng)該看到瑞德西韋的專利布局周期相對漫長，布局體系目前還不夠嚴(yán)謹(jǐn)強(qiáng)大的實(shí)際情況。相信假如該藥物在此次治療2019-NCoV感染的臨床實(shí)驗(yàn)中獲得巨大成功的話，不僅是中國，可能全球有許多研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)都會盯上這塊“蛋糕”，不排除有人在其核心化合物專利和S型對映體專利上下功夫，做文章。

3、一些建議

首先，建議醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界相關(guān)人士應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對瑞德西韋現(xiàn)有科技和專利文獻(xiàn)的研究分析。從中獲取瑞德西韋詳細(xì)全面的制備工藝和抗病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，上述專利中有瑞德西韋近十年來抗病毒活性實(shí)驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，并且從專利發(fā)展趨勢上，也能夠看到其技術(shù)研發(fā)的清晰脈絡(luò)，值得加強(qiáng)研究。

其次，重視研究瑞德西韋專利的布局策略，有針對性地開展技術(shù)研發(fā)。尤其是在當(dāng)前的形勢下，需要產(chǎn)業(yè)界和知識產(chǎn)權(quán)界合作，知己知彼，未雨綢繆，加快創(chuàng)新，低調(diào)布局，選擇好一些可能的方向，力爭在外圍專利布局上有所突破。個人分析，由于瑞德西韋手性化合物的特性，特別是，理想的活性成分是其中一個對映體。那么在后續(xù)的專利布局保護(hù)和技術(shù)創(chuàng)新上就可能會有很多可以發(fā)揮的空間。例如，我們前面提到的母體化合物、體內(nèi)代謝產(chǎn)物、對映異構(gòu)體制備工藝、新晶型、藥物制劑、藥物用途，甚至R型瑞德西韋方面，都可能有進(jìn)一步的科研和專利布局的可能。還是前面所說的，瑞德西韋自身專利布局體系也不見得是銅墻鐵壁，未來覬覦的人也會很多。

第三是重視專利申請質(zhì)量和申請策略，手性化合物的專利審查是一個難點(diǎn)，需要我們在技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，更好地謀劃專利申請保護(hù)的方向，在提高專利授權(quán)率的基礎(chǔ)上，盡量擴(kuò)大保護(hù)范圍。

最后，也說一些這幾天值得欣慰的題外消息吧，筆者連日來一直對疫情動態(tài)持續(xù)進(jìn)行分析，根據(jù)官方公布數(shù)據(jù)，每天新增的治愈人數(shù)正在快速增長，雖然和增長數(shù)量級更大的確診人數(shù)相比還是少了很多，但我們相信隨著越來越多的病人被治愈，為醫(yī)療人員優(yōu)化治療方案就越能夠提供更多的依據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。相信全國人民萬眾一心，一定能夠共克時(shí)艱！

也許，我們有一天會發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋并不是我們唯一的選擇。有時(shí)候獵人追得越快，狐貍就跑得越快。畢竟，2019-NCoV更容易變異。

（本文撰寫得到了師兄肖高鏗博士的大力支持！他幾乎用了一整天時(shí)間陪我一起分析我們所看到的全部專利，并給出了專業(yè)意見。同時(shí)也得到了吳正先生、同事紀(jì)媛媛博士還有大量志愿者們的大力幫助，在此一并表示感謝！由于時(shí)間倉促，特別是筆者水平所限，以上分析難免有失偏頗，歡迎大家指正并補(bǔ)充?。?/span>

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作者：劉化冰 知了網(wǎng)知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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